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柳叶刀谈慢性胰腺炎


作者:中国ERCP     来源:     发布时间:2016-07-04 14:59:21


近期,《Lancet》杂志上发表了一份关于慢性胰腺炎的综述,涉及慢性胰腺炎的病理生理学,病因,发病机制,临床特征,诊断,和治疗等内容。

    慢性胰腺炎是一种渐进式纤维化炎症性疾病,以大导管钙化和小导管变异两种形式存在。在很多患者中,这种疾病源于一种复杂的环境(例如,酒精,烟草和工业化 学品)和遗传因素(例如,胰蛋白酶控制基因或囊性纤维化跨膜传导调节蛋白突变)。以胰腺炎反复发作形式(表示腺泡细胞根尖胞吐作用瘫痪)或一直持续的疼痛 和伤残性痛是主要症状。疼痛的管理主要是经验性的,包括强效镇痛,通过内镜或手术方式置管引流,和部分或全部胰腺切除术。然而,在自身免疫系胰腺炎患者中 类固醇可以迅速减轻症状,用于纠正亲电应激的微量营养素治疗正在成为其他患者一种有希望的疗法出现。脂肪泻,糖尿病,局部并发症,以及与该疾病相关的社会 心理问题是额外治疗的挑战。

病理生理学

    自从20世纪50年代,实验性研究已经揭示胰腺炎攻击开始于胰腺炎囊肿,胰腺腺泡细胞根尖胞吐作用的预防(图1)。腺泡细胞通过基底膜迅速释放新和成的酶进入淋巴管,借助间质直接进入血液。某些酶原颗粒也释放它们基底外侧储存的酶。这些事件导致了炎症。来自前瞻性临床研究的结果认同这类胰腺囊肿-胰腺炎序列。

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图1实验性急性胰腺炎期间胰腺腺泡细胞紊乱的示意图。E=淀粉酶,脂肪酶,胰蛋白酶,与其它前体蛋白酶,以及前磷脂酶A2。RER=粗面内质网。GC=高尔基复合体。ZG=酶原颗粒。L=溶酶体。ZG-L=酶原极小部分通过共定位与溶酶体酶活化。D=颗粒向心性溶解。PAP/regIII=胰腺炎相关蛋白。PSP/reg=胰管结石蛋白/胰岛再生蛋白。MC=肥大细胞。PMN=中性粒细胞。MO=单核细胞。Ph-PLA2=来自巨噬细胞和肥大细胞的磷脂酶A2。

 

    在组织学上,疾病稳定(不论是主要病因或者局部)定义三联体是腺泡细胞损失,单核细胞浸润,和纤维化。早期病灶以斑块分布;因此,通过穿刺的正常结果是不 可靠的。所谓的沟(十二指肠旁)胰腺炎不寻常形式已经被确定。每次炎症发作可能会导致脂肪坏死灶,似乎会带来假性囊肿和纤维化。神经显示毗邻炎性病灶的神 经束膜破坏,同时神经内伤害性化学物质表达增加。

    免疫组化为慢性胰腺炎进展提供了宝贵见解。腺泡细胞,在疾病发作时增生,显示细胞色素P450(CYP)单加氧酶的强表达,如胰岛细胞增生,和肝细胞一样(图2)。

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图2来自27岁钙化慢性胰腺炎女性的手术下细胞色素P4503A1的免疫组化结果。该例患者几乎不饮酒,1天40根烟,在汽车和卡车加油站做过服务员。(A)该胰腺切片段显示这种酶(棕色染色)在腺泡细胞(A)强烈表达但是不存在扩张型导管上皮(D)或者扩张基质(S)。(B)肝脏穿刺活检片段显示该酶横跨肝小叶(H)强烈表达,在胆管上皮(D)弱表达。

 

    纤维化是慢性胰腺炎中间质星状细胞被活化的一个信号;这些细胞通过调节细胞外基质蛋白的合成和降解在疾病进展中发挥作用。从组织学研究结果提示存在两个因素的因果影响——相邻腺泡ROS过量引起脂质过氧化产物增加,和肥大细胞脱颗粒物释放,特别是转化生长因子β1。下表总结了普通慢性胰腺炎组织学特征与三种弥漫性病灶特征的比较。

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病因

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    表1清单列出了慢性胰腺炎的致病因素。在成年人中,不包括囊性纤维化的患者,有90~95%的患者被视为有酒精性或特发性疾病。感染的原因是罕见的。慢性胰腺炎和药物(例如,丙戊酸钠)之间的联系大多数没有对照。来自意大利,中国,和日本的研究报告显示在约30%的患者中与胆结石有关。

 

发病机制

    这些不同的致病因素如何导致慢性胰腺炎的说法目前没有统一。关于该疾病的发病机制有很多假设,主要分为5类:导管理论,腺泡理论,双撞理论,电应激理论,以及多原因理论。

临床特征

    酒精性慢性胰腺炎主要在四或五十岁左右表现,主要影响男性。特发性疾病可以早发(20岁左右)或迟发(60岁左右),具有相等的性别分布。遗传性疾病在10岁左右表现,热带胰腺炎在20~30岁之间表现,而较为常见的是1型自身免疫性疾病形式,影响60岁左右的男性。

    慢性胰腺炎呈现特征通常分为四组:表观急性或复发性急性胰腺炎(当胆囊切除术后攻击复发,慢性胰腺炎的真实诊断是疑似的);持续性疼痛;该疾病局部并发症 的症状和信号(例如,假性囊肿,相邻器官梗阻,或者血管栓塞);或者提示外分泌或内分泌胰腺衰竭,或通过某分期胰结石存在胰功能衰竭的主诉。这些特征构成 了最新分类系统的基础(图3所示)。

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图3慢性胰腺炎以临床为基础的分类系统提议。例如,一名患者可以描述为患有慢性胰腺炎(特发性),B期,胆管。

 

    疼痛是在除10~15%慢性胰腺炎病例的所有患者中均有表现的症状;这些病例通常是特发性疾病老年患者或者表现为脂肪泻,糖尿病,或者黄疸的自发性免疫胰腺炎患者。疼痛是令人厌倦的,会持续1周左右发作,或者一直发作。疼痛开始于上腹部,向背侧脊柱或左季肋部局部移动,放射至左肩胛下区。图2列举了慢性胰腺炎患者疼痛的可能原因:肥大细胞脱颗粒产物和硫化氢是胰腺组分的可能介质。疼痛强度与单纯性疾病不存在特定信号形成对比。火激红斑是慢性胰腺炎诊断的一个有用的指示,因为患者腹中积气,导致疼痛对麻醉镇痛剂(图4)有依赖性。腹部肿胀提示假性囊肿,炎性肿块,或者癌症。多系统受累的患者通常患有慢性胰腺炎自身免疫性形式。

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图4慢性胰腺炎临床特征(A)复发性胰腺炎年轻患者中火激红斑跨越上腹部,该患者因多胆结石行胆囊切除术(垂直疤痕)。(B)腹部平片显示胰头部(箭头所示)严重钙化,对阿片类药物上瘾的该例患者腹部膨胀。

 

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